Геронтология, борьба со старением

Организмы уравновешивают активность коротких и длинных генов
Старение сопровождается сдвигом активности генов в сторону коротких генов, которые связаны с ускоренным старением.
Исследователь: «Старение — это тонкий дисбаланс, далекий от равновесия», который требует, чтобы ваши клетки тратили больше усилий для правильного функционирования.

Полученные результаты могут привести к медицинским вмешательствам, которые замедляют или даже обращают вспять биологические признаки старения.

Новаторское исследование, проведенное учеными из Северо-Западного университета, выявило ранее неизвестный механизм, который контролирует старение.

Используя искусственный интеллект, команда проанализировала данные из широкого спектра тканей людей, мышей, крыс и киллифишей. Они обнаружили, что длина генов играет значительную роль в молекулярных изменениях, которые происходят во время старения.

Все клетки должны уравновешивать активность длинных и коротких генов. Исследователи обнаружили, что более длинные гены связаны с более длительной продолжительностью жизни, а более короткие гены связаны с более короткой продолжительностью жизни. Они также обнаружили, что гены старения изменяют свою активность в зависимости от длины. Более конкретно, старение сопровождается сдвигом активности в сторону коротких генов. Это приводит к тому, что активность генов в клетках становится несбалансированной.

Удивительно, но эта находка была почти универсальной. Исследователи обнаружили эту закономерность у нескольких животных, включая людей, и во многих тканях (кровь, мышцы, кости и органы, включая печень, сердце, кишечник, мозг и легкие), проанализированных в исследовании.

Новое открытие потенциально может привести к вмешательствам, направленным на замедление темпов или даже обращение вспять старения. Исследование было недавно опубликовано в журнале Nature Aging.

«Изменения в активности генов очень, очень малы, и эти небольшие изменения включают тысячи генов», — сказал Томас Стоегер из Northwestern, который возглавлял исследование. «Мы обнаружили, что это изменение было последовательным в разных тканях и у разных животных. Мы нашли его почти везде. Я нахожу очень элегантным, что один, относительно краткий принцип, кажется, объясняет почти все изменения в активности генов, которые происходят у животных с возрастом».

«Дисбаланс генов вызывает старение, потому что клетки и организмы работают, чтобы оставаться сбалансированными — то, что врачи называют гомеостазом», — сказал Луис А.Н. Амарал из Northwestern, старший автор исследования. «Представьте себе официанта, несущего большой поднос. Этот лоток должен быть сбалансирован. Если лоток не сбалансирован, то официанту нужно приложить дополнительные усилия, чтобы бороться с дисбалансом. Если баланс в активности коротких и длинных генов смещается в организме, происходит то же самое. Это похоже на то, что старение — это тонкий дисбаланс, далекий от равновесия. Небольшие изменения в генах не кажутся чем-то большим, но эти тонкие изменения обрушиваются на вас, требуя больше усилий».

Эксперт по сложным системам, Амарал является профессором химической и биологической инженерии Эрастуса Отиса Хейвена в Северо-Западной инженерной школе Маккормика. Штёгер является постдокторантом в лаборатории Амарала.

Взгляд на возраст
Для проведения исследования ученые использовали различные большие наборы данных, в том числе Genotype-Tissue Expression Project, финансируемый Национальными институтами здравоохранения банк тканей, который архивирует образцы от доноров-людей для исследовательских целей.

Исследовательская группа сначала проанализировала образцы тканей мышей в возрасте 4 месяцев, 9 месяцев, 12 месяцев, 18 месяцев и 24 месяцев. Они заметили, что средняя длина генов смещалась между возрастом от 4 месяцев до 9 месяцев, что намекало на процесс с ранним началом. Затем команда проанализировала образцы крыс в возрасте от 6 месяцев до 24 месяцев и киллифиш в возрасте от 5 недель до 39 недель.

«Кажется, что-то уже происходит в раннем возрасте, но это становится более выраженным с возрастом», — сказал Штёгер. «Похоже, что в молодом возрасте наши клетки способны противостоять возмущениям, которые приведут к дисбалансу в активности генов. Затем, внезапно, наши клетки больше не в состоянии противостоять этому».

После завершения этого исследования исследователи обратили свое внимание на людей. Они изучили изменения в генах человека в возрасте от 30 до 49 лет, от 50 до 69 лет, а затем до 70 лет и старше. Измеримые изменения активности генов в зависимости от длины гена уже произошли к тому времени, когда люди достигли среднего возраста.

«Результат для людей очень сильный, потому что у нас больше образцов для людей, чем для других животных», — сказал Амарал. «Это было интересно еще и потому, что все мыши, которых мы изучали, генетически идентичны, одного пола и выращены в одних и тех же лабораторных условиях, но все люди разные. Все они умерли от разных причин и в разном возрасте. Мы проанализировали образцы мужчин и женщин отдельно и обнаружили одну и ту же картину».

Изменения на уровне систем
У всех животных исследователи заметили тонкие изменения в тысячах различных генов в образцах. Это означает, что не просто небольшое подмножество генов, которые способствуют старению. Старение, напротив, характеризуется изменениями системного уровня.

Эта точка зрения отличается от преобладающих биологических подходов, которые изучают эффекты отдельных генов. С момента появления современной генетики в начале 20-го века многие исследователи ожидали, что смогут отнести многие сложные биологические явления к отдельным генам. И хотя некоторые заболевания, такие как гемофилия, являются результатом мутаций одного гена, узкий подход к изучению отдельных генов еще не привел к объяснениям множества изменений, которые происходят при нейродегенеративных заболеваниях и старении.

«Мы в первую очередь сосредоточились на небольшом количестве генов, думая, что несколько генов объяснят болезнь», — сказал Амарал. «Так что, возможно, раньше мы не были сосредоточены на правильных вещах. Теперь, когда у нас есть это новое понимание, это похоже на новый инструмент. Это как Галилей с телескопом, смотрящий в космос. Взгляд на активность генов через эту новую линзу позволит нам увидеть биологические явления по-другому».

Пространные идеи
После компиляции больших наборов данных, многие из которых были использованы в других исследованиях учеными из Медицинской школы Фейнберга Северо-Западного университета и в исследованиях за пределами Северо-Запада, Штёгер провел мозговой штурм для изучения генов, основываясь на их длине.

Длина гена основана на количестве нуклеотидов в нем. Каждая строка нуклеотидов переводится в аминокислоту, которая затем образует белок. Таким образом, очень длинный ген дает большой белок. А короткий ген дает небольшой белок. Согласно Stoeger и Amaral, клетка должна иметь сбалансированное количество малых и больших белков для достижения гомеостаза. Проблемы возникают, когда этот баланс выходит из строя.

Хотя исследователи обнаружили, что длинные гены связаны с увеличением продолжительности жизни, короткие гены также играют важную роль в организме. Например, короткие гены призваны помочь бороться с патогенами.

«Некоторые короткие гены могут иметь краткосрочное преимущество в выживании за счет конечной продолжительности жизни», — сказал Штёгер. «Таким образом, за пределами исследовательской лаборатории эти короткие гены могут помочь выживанию в суровых условиях за счет сокращения конечной продолжительности жизни животного».

Подозрение на связь с длительным COVID-19
Это открытие также может помочь объяснить, почему телам требуется больше времени, чтобы исцелиться от болезней с возрастом. Даже при такой простой травме, как порез на бумаге, коже пожилого человека требуется больше времени, чтобы восстановиться. Из-за дисбаланса клетки имеют меньше резервов для противодействия травме.

«Вместо того, чтобы просто иметь дело с порезом, организм также должен иметь дело с этим дисбалансом активности», — предположил Амарал. «Это может объяснить, почему со временем со старением мы не справляемся с экологическими проблемами так же, как когда мы были моложе».

И поскольку тысячи генов меняются на системном уровне, не имеет значения, где начинается болезнь. Это потенциально может объяснить такие болезни, как длительный COVID-19. Хотя пациент может оправиться от первоначального вируса, организм испытывает повреждение в другом месте.

«Мы знаем случаи, когда инфекции — преимущественно вирусные инфекции — приводят к другим проблемам в более позднем возрасте», — сказал Амарал. «Некоторые вирусные инфекции могут привести к раку. Повреждение удаляется от зараженного участка и влияет на другие области нашего тела, которые затем менее способны бороться с экологическими проблемами».

Надежда на медицинские вмешательства
Исследователи считают, что их результаты могут открыть новые места для разработки терапевтических средств, предназначенных для обращения вспять или замедления старения. Современные терапевтические средства для лечения болезней, утверждают исследователи, просто нацелены на симптомы старения, а не на само старение. Амарал и Штёгер сравнивают это с использованием Тайленола для снижения лихорадки вместо лечения болезни, вызвавшей лихорадку.

«Лихорадка может возникать по многим, многим причинам», — сказал Амарал. «Это может быть вызвано инфекцией, для лечения которой требуются антибиотики, или вызвано аппендицитом, который требует хирургического вмешательства. Здесь то же самое. Проблема заключается в дисбалансе активности генов. Если вы можете помочь исправить дисбаланс, то вы можете устранить последствия».

Другие соавторы Северо-Западного университета включают Ричарда Моримото, профессора молекулярных биологических наук в Колледже искусств и наук Вайнберга; д-р Александр Мишарин, адъюнкт-профессор медицины в Фейнберге; и д-р Г.Р. Скотт Будингер, профессор болезней дыхательных путей Эрнеста С. Базли в Фейнберге и руководитель отдела легочной и интенсивной терапии в Северо-Западной медицине.

Справка: «Старение связано с системным дисбалансом транскриптома, связанным с длиной» Томаса Стоегера, Рогана А. Гранта, Александры К. МакКуатти-Пиментель, Кишоре Р. Анекаллы, Софии С. Лю, Хелиодоро Техедор-Наварро, Бенджамина Д. Сингера, Хиама Абдала-Валенсии, Майкла Швейка, Мари-Пьера Тетро, Харриса Перлмана, Уильяма Э. Балча, Навдипа С. Чанделя, Карен М. Ридж, Джейкоба И. Шнайдера, Ричарда И. Моримото, Александра В. Мишарина, Г. Р. Скотт Будингер и Луис А. Нуньес Амарал, 9 декабря 2022 года, Старение природы.

DOI: 10.1038/s43587-022-00317-6

Исследование финансировалось Министерством обороны США, Национальными институтами здравоохранения, Национальным научным фондом и Медицинским центром Администрации ветеранов.