Менопаузальная Гормональная Терапия (МГТ)

Селективные эстроген-рецепторные модуляторы
-Химические соединения, характеризующиеся как эстроген-агонистическим, так и эстроген-антгонистическим воздействием на различные органы и ткани (причем, в пределах одного препарата. Один и тот же препарат может действовать и как эстрагеноподобное вещество, так и как антиэстроген.)
-Не относятся к эстрогенам, но способны взаимодействовать с эстрогеновыми рецепторами
- Эффект зависит от дозы, концентрации эстрогенов в организме и уровня экспрессии кофакторов (репрессоров и активаторов)
Механизм действия до конца не описан у этих препаратов. Их много классов, более 70 описано СЭРМов. Но для определенных групп установлены определенные эффекты.

Предлагаемая область применения:
- Рак молочной железы. (Эстрогены признаны фактором, который может провоцировать уже имеющийся рак молочной железы, то есть обладают пролиферативным эффектом. По существующему сегодня подходу - женщину нужно лишить всех половых гормонов и тогда развитие рака приостановится, замедлится. В этом есть определенная логика, если в человеческом организме не остается ничего такого активного метаболического для поддержания жизни, активности ферментов цикла Кребса, ну тогда, все будет в таком вялом состоянии находится. Но, не более того. От СЭРМОВ, того же Тамоксифена рак не уйдет и не вылечится. )
- Лечение климактерических расстройств у пациенток при раке молочной железы и/или репродуктивных органов
- Другие противопоказания к ЗГТ
- Отрицательное отношение пациентки и/или врача к ЗГТ
ТАМОКСИФЕН
- Антипролиферативный эффект в отношении клеток Рака Молочной Железы
- Слабый агонист эстрогеновых рецепторов в костной ткани. (есть исследования, которые показали какое-то увеличение, а скорее, не потерю костной плотности при применении Тамоксифена)
- При длительном приёме (более 5 лет) - увеличение риска полипов, гиперплазии и аденокарциномы эндометрия (для врача это значит, что увеличивается инсулинорезистентность).
- Офтальмологические осложнения (начиная от синдрома сухого глаза и заканчивая проблемами с сетчаткой)
- Приливы, сухость во влагалище
- Венозная тромбомбоэмболия.
Если брать область применения я не вижу ни одной. Этот препарат с точки зрения медицины здравого смысла ниш применения не имеет.
Я не буду сейчас рассуждать о раке. Одно дело рассуждать с трибуны о том, как вредны антиэстрогены, а другое дело - с пациентом тет-а-тет, которому все онкологи говорят, что это нужно, который принимает СЭРМ, который боится, и с которым вы вместе возможно, отменяете антиэстрогены, потому что его замучали побочные эффекты. Потом не всегда происходит желаемое. (и побочек нет и рак не прогрессирует). Есть случаи, когда после отмены СЭРМ у пациента прогрессия в онкологии. И приходится пациенту объяснять, что это не от этого, а от каких-то других причин. Поэтому я сейчас не хочу рассуждать об этом в каком-то едином русле, что это не нужно никогда никому. Когда тема касается онкологии - здесь все очень осторожно, индивидуально, при полном доверии пациента и врача друг другу.
Есть еще одна область применения...это назначение данных препаратов для лечения мужского бесплодия.

У мужчин эти препараты работают в лечении мужского бесплодия и даже гипогонадизма по механизму отрицательной обратной связи. Они действительно блокируют эстрогеновые рецепторы, по механизму обратной связи идет сигнал в гипофиз о том, что половых гормонов мало, гипофиз начинает активизировать выработку ЛГ и ФСГ, они действуют на тестикулы, и, стимулируют выработку тестостерона и сперматозоидов. И, в отдельных случаях, действительно сперматогенез даже может улучшится. Именно по этому их назначают. Они хорошо проявили себя в исследованиях и они есть в рекомендациях по лечению мужского бесплодия.

Однако, если учесть все вышесказанное об эффектах эстрогенов и о данном классе препаратов, а также то, что, если рассматривать такой момент как эстрогены и их влияние на спермотогенез, и помнить о том, что ЛГ стимулирует синтез прогестерона и тестостерона, а ФСГ - ароматазу, а соответственно, эстрогенов. А также зависимость ФСГ - сперматогенез. Повышение ФСГ всегда нам говорит о том, что нарушен сперматогенез. Значит, связь между эстрогенами и сперматогенезом есть. Какая? Самая прямая.

Это одна из публикаций, сейчас таких публикаций уже много.

Эстрогены и эстрогеновые рецепторы и ароматаза находятся везде и на разных этапах сперматогенеза, начиная с клеток sertoli и заканчивая образованием полноценного сперматозоида и даже его структурных частей эстрогены нужны для полноценного сперматогенеза. Поэтому назначение антиэстрогенов не очень физиологично, если мы имеем целью полноценный хороший сперматогенез. То есть, для того, чтобы сперматогенез происходил, эстрогены нужно не блокировать, а наоборот, дать возможность тестостерону ароматизироваться в эстрогены. Поэтому, с моей точки зрения, более физиологичным в лечении бесплодия и стимуляции спермогенеза и одновременной стимуляции выработки тестостерона является назначение препаратов того же хорионического гонадотропина. Который не обладает антиэстрогенным действием, и который стимулирует всю эту цепочку стероидогенеза.

Это другой класс препаратов, гораздо более опасный, чем СЭРМ.
- Конкурентно связывается с простетической частью (гем) цитохрома Р450 - субъединицей ароматазы, участвующей в трансформации андрогенов в эстрон и эстрадиол
- Нет "селективного" действия. Ингибируется "ВСЯ" ароматаза.
- Снижение концентрации Э2 в крови до 80%
- Область применения: онкология (когда цель - лишить человека эстрогенов), спорт (бодибилдинг: как они только не объясняют - чтобы не было гинекомастии, чтобы не было ожирения, чтобы набиралась мышечная масса и вроде как даже видят эффект. Мое мнение - есть просто неубиваемые организмы. Он бодибилдер, имеет хорошую мышечную массу, поддерживает себя и тестостероном и гормоном роста. И, пока у него есть эта мышечная масса, ИА - скорее всего ничего плохого не привнесут,и, возможно, даже пройдут незамеченными. Но, глобально о вреде нужно знать и пациентов информировать. Бывает, спорят тоже - это зависит от дозы. Если я чуть-чуть буду принимать, то чуть-чуть заблокирую (смеется). Мы не знаем дозы, где та самая грань между кардиотоксичностью и остеопорозом и чуть-чуть игрушками в бодибилдинг.)
Поскольку вся ароматаза ингибируется, побочные эффекты гораздо серьезнее, чем у предыдушего класса препаратов.

Основными негативными эффекты ИА, описанные на сегодняшний день
- Когнитивные нарушения
- Саркопения и мышечные боли
- Кардиотоксические
- Снижение минеральной плотности костной ткани
- Увеличение жировой массы
- Ухудшение сперматогенеза
- Усугубление инсулинорезистентности
(Собственно, все симптомы дефицита эстрогенов).
Мое мнение, что при онкологии их нужно избегать, но о пять же,как вы с пациентом договоритесь и с его онкологами.

2016 IMS Recommendation on women’s midlife and menopause hormone therapy
R.J.Baber, N.Panay, A.Fenton and the IMS Writing Group
*** на эти рекомендации ориентируются гинекологи всего мира, поскольку эта организация – одна из законодателей «поведения» практических гинекологов в современном мире.

Основные принципы IMS, касающиеся МГТ
- МГТ остается наиболее эффективным методом лечения вазомоторных симптомов и урогенитальной атрофии.
- Другие жалобы, связанные с менопаузой, например, боли в суставах и мышцах, перепады настроения, нарушения сна и сексуальная дисфункция (включая снижение либидо) могут уменьшиться на фоне МГТ.
- Качество жизни и сексуальная функция также могут улучшиться.
- Назначение индивидуально подобранной МГТ (в том числе, препаратов андрогенов, если это необходимо) может улучшить как сексуальность, так и общее качество жизни.
- У женщин уровни тестостерона и предшественников андрогенов, андростендиона, дегидроэпиандростерона (ДГЭА) и ДГЭА сульфата (ДГЭА-с) достигают пика на третьем и четвертом десятилетиях жизни и затем снижаются с возрастом, при этом наиболее выраженное снижение отмечается в годы, приближающейся менопаузы
- К патологическим причинам низкого уровня тестостерона относятся первичная яичниковая недостаточноть, двусторонняя овариэктомия в любом возрасте, гипопитуитаризм, надпочечниковая недостаточность и ятрогенное подавление функции яичников.
Группы риска по развитию андрогенного дефицита:
- Отсутствие яичников или прекращение их функции (менопауза любого генеза – естественная, хирургическая, медикаментозная, гипогонадизм любого генеза, гистерэктомия)
- Ятрогенное подавление функции яичников (КОК)
- Отсутствие надпочечников или прекращение их функции

Определение уровней циркулирующих половых стероидов обычно не приносит пользы, а диагностика андрогенного дефицита у здоровых женщин не должна в первую очередь основываться на определении уровней андрогенов, поскольку данные об их корреляции со специфическими признаками и симптомами в настоящее время противоречивы. Диагностика андрогенного дефицита должна основываться в первую очередь на клинической картине.
- Исследование роли тестостерона у женщин было затруднено неточностью измерения тестостерона при низких физиологических уровнях, обнаруженных у женщин. Использование жидкостной хроматографии и тандемной масс-спектрометрии позволило измерять тестостерон при низких его уровнях, но проблема вариабельности результатов разных анализов сохраняется даже при использовании этой методики.
- К другим факторам, ограничивающим интерпретацию уровней тестостерона у женщин, относятся синтез тестостерона в периферических тканях-мишенях, в результате чего уровни в сыворотке крови не могут точно отражать воздействие андрогенов на ткани, а также то, что индивидуальные различия в чувствительности рецепторов андрогенов будут менять эффекты воздействия тестостерона.
Иными словами:
- Даже методом масс-спектрометрии сложно измерить точно уровень тестостерона
- Уровень тестостерона в крови не отражает ситуацию в тканях
-Существует понятие индивидуальной чувствительности к андрогенам
- Диагноз «андрогенный дефицит у женщины» устанавливанется на основании клинической картины!!!

Основное показание для применение тестостерона – лечение уменьшенного сексуального влечения, которое заставляет данную женщину испытывать значительные страдания (ранее определялось как расстройство со сниженным сексуальным желанием или HSDD)
- До рассмотрения вопроса о проведении терапии тестостероном необходимо решить вопросы, связанные с другими причинами нарушенного сексуального желания и/или возбуждения. К ним относятся диспареуния, депрессия, побочные эффекты лекарственных препаратов, проблемы взаимоотношений и другие проблемы со здоровьем, влияющие на женщину или ее партнера.

Клиническая картина снижения тестостерона

Конечно, симптомы неспецифичны, и то же самое может быть как при дефиците витамина Д, так и при гипотериозе, снижении эстрогенов.

При осмотре нужно обратить внимание на

Автор: до тех пор, пока мы будем пытаться связывать уровень андрогенов в крови со специфическими признаками и симптомами, никаких рекомендаций у нас доступно не будет. Потому что сегодня существует понятие индивидуальной чувствительности к любым гормонам, как у мужчин, так и у женщин. И у двух женщин, скажем, одинакового веса, роста и возраста (сопоставимых между собой по многим параметрам) оптимальное самочувствие будет при разных уровнях тестостерона, тогда как клиника будет одинаковая.
Если дочитать до конца, то можно увидеть вот такую рекомендацию, что в случае снижения либидо допустимо проводить пробную терапию тестостероном. Что нам дает эта рекомендация? Поскольку уровень доказательности и безопасности таких рекомендаций достаточно высокий (за каждым словом таких рекомендаций стоят серьезные исследования), и это говорит о том, что эта терапия, по крайней мере на этот срок, доказано безопасна.

Выступление в 2014 г гинеколога Ребекки Глейзер по поводу своего наблюдения женщин, перенесших операцию по удалению рака молочной железы. И эти женщины столкнулись с менопаузой. Таким женщинам классическая МГТ (эстрогенами и прогестероном) противопоказана. Ребекка придумала импланты с тестостероном и анастразолом (ИА). Более 1000 имплантов она использовала и наблюдала за женщинами в течение 8 лет. Никаких негативных эффектов, в том числе ни одного случая рецидива рака на фоне данной терапии не наблюдалось.
Она в своем докладе говорила о том, что уровни тестостерона, который поддерживался на такой терапии составлял 354 нг/дл, если перевести их в привычные нам цифры - это около 12 нм/л (нижняя граница мужской нормы). И она говорила о том, что это хорошо. Многие исследования, которые провалились – не показали эффективность препаратов тестостерона, только потому, что дозы тестостерона были слишком маленькими.

Небидо – достаточно нецелесообразно использовать у женщин, так как высокая дозировка, большой объем.
Андрогель
Андриол (капсулы)
Омнадрен

Российских врачей часто обвиняют, что они используют препараты тестостерона оф-лейбл. Однако, это не так. Если внимательно посмотреть инструкцию к тому же препарату, омнадрен

Но обратите внимание на рекомендуемые дозы. Их использовать не следует, они очень большие (такие же как для мужчин). Это много. Для обеспечения эффектов тестостерона такие большие дозы не нужны.

Варианты применения заместительной терапии тестостероном у женщин
- Андриол по 1 капс 40 мг в сутки (off-label)
- Андрогель 1/5 пакетика в сутки – наносить ежедневно в подмышечные впадины и*или на область роста волос на лобке
- Омнадрен 0,3-0,5 мл 1 раз в 4-5 недель внутримышечно
- Контроль терапии: клиника+уровень тестостерона

а по анализам почти норм